线粒体DNA 3290 T>C突变可能是线粒体DNA 3243 A>G突变的保护因子：一项病例研究
01突变介绍
线粒体MT-TL1基因编码的线粒体tRNALeu(UUR)是线粒体DNA的主要致病突变之一。m.3243A>G突变于1990年首次在线粒体脑肌病并发高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征患者中被发现。它影响tRNA Leu（UUR）的结构稳定性、甲基化、酰基化或密码子识别，从而损害线粒体功能，干扰多个器官和系统，导致原发性线粒体疾病（包括MELAS和MIDD（母系遗传性糖尿病伴耳聋））。m.3243A>G突变通常是异质性突变，并且表现出较低的症状阈值。
m.3290T>C突变是一种罕见的线粒体DNA突变，该突变可能增强tRNALeu(UUR)的构象稳定性，提升其氨基酰化效率，部分代偿由其他致病突变（如m.3243A>G）引起的线粒体翻译缺陷，提升m.3243A>G的致病阈值。
02病例报道
1995年，Hammans等人报道了一个携带同质m.3290T>C变体的三代m.3243 A>G家系，其中一些家族成员携带m.3243 A>G变体的高度异质性，但缺乏典型症状，这些结果表明m.3290T>C可以保护免受m.3243 A>G变体引起的功能障碍。2025年，我们首次报道了一个6代中国家系，该家系同时携带m.3243 A>G和同质m.3290T>C变异，为m.3290T>C的保护功能提供了额外的临床证据。
该家系的先证者为两岁男童，出生20日后因呼吸困难、肺炎入院，血液检查显示乳酸水平轻微升高，并检测到巨细胞病毒感染；脑部MRI显示无异常；基于NGS的mtDNA测序证实m.3243 A>G的突变水平为98.43%。他随后被诊断为MELAS，并在2.5岁时因心力衰竭而去世。对其他家庭成员分析显示，该家族主要表现为心肌病，所有母系家庭成员都携带m.3243A>G突变和同质性的m.3290T>C突变。患者的母亲（V-1），30岁，经检测m.3243A>G变异的变异水平为88.87%，据报道健康状况良好。患者的舅舅（V-2），27岁，经检测m.3243A>G的变异水平为66.00%，据报道健康状况良好。IV-2的m.3243 A>G变异变异水平为86.9%，但未报告有症状。IV-3年龄为44，其m.3243A>G变异水平为80.20%，被诊断出患有心动过速和肝硬化，经过治疗后恢复正常。其患有高血压，并正在服用降压药。IV-6 和 IV-7 检测结果正常。IV-11在30岁时因心力衰竭去世，具体细节不详。由于患者存在近亲结婚的情况，因此无法排除其他遗传和非遗传因素导致死亡的可能性。III-3携带86.9%的m.3243 A>G突变，偶尔会出现心率加快的情况。III-4、IV-4和V-3的血液样本中未检测到m.3243A>G变异。
03临床表现
m.3243A>G的临床表现差异很大，当患者突变携带水平较高时，常常表现为原发性线粒体疾病如MELAS综合征、MERRF综合征，以及 MIDD；当患者突变携带水平较低时，则常常表现为肥厚性心肌病、糖尿病或仅出现听力下降、运动不耐受等症状。m.3290T>C本身并非致病突变，当其与m.3243A>G致病突变同时存在时，患者症状往往减轻。Hammans等人报道的发病患者表现为孤立性肌病，病程长且无脑病进展；我们报道的发病患者表现为心肌病，但严重程度低于典型的原发性线粒体病综合征。
04保护机制
m.3290 T>C突变保护作用的具体机制仍不清楚。我们推测这种保护作用可能与tRNALeu（UUR）的功能有关。m.3243 A>G突变使tRNALeu（UUR）的结构不稳定，导致结构稳定性降低和线粒体氧化磷酸化受损。相比之下，由m.3290T>C突变引起的结构改变出乎意料地起到维持tRNALeu（UUR）功能和修复线粒体蛋白质合成的补偿作用。此外，环境影响和核遗传因素也可能是潜在的混杂因素。此外，Hammans等人发现，来自同时携带m.3243A>G和m.3290T>C的患者的未克隆细胞系中m.3243 A>G的异质性水平在六代后保持稳定，这进一步验证了m.3290T>C的保护作用。
05总结
我们的研究为m.3290T>C突变对致病性m.3243 A>G突变的保护作用提供了新的临床证据，这强调了在遗传咨询和生殖干预中考虑保护性变异的必要性。
作者：安徽医科大学 胡乐敏 张宁
排版：安徽医科大学 赵玮琪
编辑：安徽医科大学第一附属医院 张宁
审核：安徽医科大学第一附属医院 纪冬梅
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参考文献：Zhang N, Zhang Z, Zhang Y, Su X, Gao Y, Yang J, Zou W, Cao Y, Ji D. The m.3290T > C variant might be a protective factor against the pathogenic m.3243 A > G variant: a case study. Orphanet J Rare Dis. 2025 Jun 13;20(1):306. doi: 10.1186/s13023-025-03774-5. Erratum in: Orphanet J Rare Dis. 2025 Jul 1;20(1):320. doi: 10.1186/s13023-025-03872-4. PMID: 40514671; PMCID: PMC12166622.
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